박상준 기자 : 메디칼타임즈가 한주간의 이슈를 진단하는 메타포커스 시간입니다. 발사르탄 라니티틴 제제에 이어 당뇨병치료제에서도 발암 추정 물질인 NDMA가 검출됐습니다. 대상은 1차 약제인 메트포르민인데요, 이에 따라 식약처가 기준을 초과한 31개에 제조·판매 중지를 결정했습니다.

문제는 다른 약에서도 NDMA가 검출될 가능성이 제기되면서 의약품안전 이슈가 앞으로도 계속 나올 수 있다는 점입니다. 이와 관련 함께 이야기를 나눌 의약학술팀 이인복 기자, 최선 기자 나와있습니다.

박상준 기자 : 최선 기자 주요 의약품에서 NDMA 검출이 계속되고 있는데요. 얼핏 기억에 남는 성분만 해도 발사르탄, 라니티딘, 니자티딘이 있습니다. 이번에는 메트포르민으로 불똥이 튀었는데, 경과를 정리해주시죠.

이인복 기자 : 네, 작년 3분기 위장약 잔탁에서 NDMA가 검출돼 한창 시끄러웠습니다. 4분기에는 메트포르민에서 검출됐다는 소식이 들렸는데요. 해외에서 메트포르민의 NDMA 검출 소식이 나오자 식약처는 국내 제조에 사용 중인 원료의약품, 제조 및 수입완제의약품 수거·검사 등 조사 실시해 왔습니다.

지난달 말 검사 결과가 나왔는데요. 원료의약품 973개 품목에서 NDMA가 잠정관리기준0.038ppm 이하로 확인됐지만 완제의약품 31개에서는 기준 초과 품목이 확인됐습니다.

박상준 기자 : 미국에서도 비슷한 사례가 있는 것으로 압니다. 국내에서는 31개 품목의 제조판매중지로 사건이 일단락된 건가요?

최선 기자 : 미국의 경우 10개 메트포르민 제품으로 한정해 샘플링 조사를 진행했습니다. 적은 수에 불과하기 때문에 그 결과도 2월에 바로 도출됐습니다. 두 개 품목에서 NDMA가 검출됐는데 미국 FDA는 그 함유량이 일일 허용 섭취량 기준 미만이라는 점에서 회수 조치를 보류했습니다.

국내에서도 비슷한 수준으로 검출되지 않겠냐는 관측이 있었는데 국내 사정은 좀 달랐습니다. 973개를 전수조사하면서 시간이 길어졌고, 발표 내용도 문제가 된 품목 회수에 나서는 등 미국 FDA의 조치와 달랐습니다.

박상준 기자 : 원료에서는 나오지 않았는데 없었는데 완제품을 만들고 보니 NDMA가 검출이 됐다. 이걸 어떻게 해석해야 하는 건가요?

이인복 기자 : 발사르탄의 NDMA 검출은 원료가 문제가 됐습니다. 원료에 들어있던 NDMA가 완제품에서도 그대로 검출이 된 것입니다. 하지만 메트포르민은 다릅니다. 원료를 가지고 완제 품목을 생산하는 과정에서 NDMA가 혼입됐다는 의미로 '생산 공정'이 NDMA 생성의 주요 원인으로 분석됩니다. 특이한 점은 동일한 생산 공정에서도 NDMA가 검출되거나 검출되지 않는 현상이 발견됐다는 점입니다. 이 부분은 추가 조사로 원인을 특정지어야 할 것으로 보입니다.

식약처는 워낙 미량이 발견됐다는 점에서 공정 문제보다는 시약이나 시약의 순도 차이와 같은 미세한 변수가 작용한 것이 아닐까 추측하고 있습니다. 식약처는 NDMA 발생원인 조사위원회를 통해 이 사안에 대해 조사해 결과를 발표할 예정입니다.

박상준 기자 : 일련의 NDMA 검출 사태는 다양한 약물의 NDMA 검출 가능성을 예고한다고 볼 수 있을 것 같습니다. 앞으로 식약처의 대응은 무엇인가요?

최선 기자 : 네, 식약처도 그 가능성을 인정합니다. 원료가 원인이 된 발사르탄, 화학적 구조의 불안전성이 원인이된 라니티딘과 달리 메트포르민은 원인의 규명이 쉽지 않습니다. 동일 생산 공정에서도 검출되거나 검출되지 않았다는 것은 다른 의약품 모두 NDMA 혼입 용의선상에 오를 수 있다는 뜻이 됩니다.

식약처가 12월 발표 예정인 통합위해성평가 후보물질 조사를 진행하는 것도 그런 이유입니다. 완제의약품 품목 수만 수 만개에 달하기 때문에 정부 주도의 NDMA 혼입 조사에는 한계가 있을 수밖에 없습니다. 이에 식약처는 업체에 NDMA 검출 가이드라인 제공해 품목 승인 전에 자체 검사를 진행하는 방안을 고려중입니다.

다만 통합위해성평가 후보물질선정에 각종 의약품들이 대거 포함될 경우 안전성 논란은 재차 불거질 수밖에 없습니다.

박상준 기자 : 기준 초과 31개 품목을 복용한 환자라면 걱정이 클 텐데요. 건강 위해 가능성은 얼마나 됩니까

이인복 기자 : 메트포르민의 NDMA 잠정관리기준은 1일 최대 허용량을 96나노그램으로 규정합니다. 1일 NDMA 최대 복용량을 평생 복용하는 것을 전제로 1일 최대 1,000mg을 복용하는 경우 0.096ppm, 1일 최대 2,550mg을 복용하는 경우는 0.038ppm을 복용한 셈이됩니다.

위 기준으로 식약처는 인체영향 위해성 평가를 진행했습니다. 초과 검출된 의약품을 복용한 환자에서의 인체영향평가는 해당제품의 허가일로부터 올해 말까지 최대량을 복용한 것으로 가정했습니다. 그 결과 전 생애 동안 발생할 수 있는 암 발생률에서 추가로 암이 발생할 가능성이 '10만명 중 0.21명'으로 추정됩니다.

국제의약품규제조화위원회 가이드라인(ICH M7)에 따르면 추가 암 발생 가능성이 10만명 중 1명 이하인 경우 무시할 수 있을 정도입니다. 술이나 담배가 1급 발암물질이지만 NDMA는 2A, 즉 암을 일으킬 가능성이 추정되는 정도입니다. ICH M7 기준을 준용할 경우 NDMA가 검출된 국산 메트포르민 완제 의약품의 위해 가능성은 무시 가능한 수준입니다.

박상준 기자 : 안전하다라는 의미인것 같은데 그럼에도 식약처가 회수 및 판매 중지 조치를 진행한 이유는 뭡니까.

최선 기자 : 앞서 언급한 대로 식약처도 메트포르민 복용에 따른 발암 가능성을 낮게 평가합니다. 다만 계속 복용한다는 가정 아래 10만명당 0.2명의 발생 가능성은 있기 때문에 대응에 나선 것입니다. 의약품 안전 관리 주무부처 입장에서는 최소한의 발암 가능성이라도 줄이는 것이 최선의 역할이기 때문입니다.

박상준 기자 : 그렇다면 의사들의 반응도 궁금한데요, 일단 처방 패턴의 변화 가능성은 어떻게 전망하나요?

이인복 기자 : 메트포르민 품목 중 처방이 제한된 약제는 12%에 불과합니다. 31개 판매 정지 품목이외에도 타 제약사가 만든 같은 성분 품목이 224개나 있습니다. 다른 제약사가 만든 품목으로 갈아타면 되기 때문에 처방에 미칠 영향은 제한적입니다.

최근 심혈관 안전성이나 혜택으로 주목을 받는 DPP-4 억제제나 SGLT-2 억제제, TZD 등의 다른 계열 당뇨병 약제가 있긴 하지만 작용기전이나 부작용이 메트포르민과는 상이합니다. 당뇨병학회 역시 메트포르민으로 치료받던 환자가 NDMA를 이유로 타 계열 약제로 갈아타는 것에 대해 추천하지 않는다고 분명히 했습니다.

박상준 기자 : 네 잘 알았습니다. 처음 발사르탄의 NDMA 검출 소식이 알려졌을 때는 상당한 이슈를 불러왔는데요. 다행히 위해성 평가 결과에서 인체 영향은 미미하다고 하니 안심이 됩니다. 그러나 많은 환자가 복용하는 다처방약인 만큼 추가 연구는 꼭 필요해 보입니다. 메디칼타임즈는 12월 도출되는 통합위해성평가 후보물질 조사 결과가 나오면 다시 보도하도록 하겠습니다.