|메디칼타임즈 원종혁 기자| 최신 면역 항암치료 전략으로 거론되는 'CAR-T 세포치료제'들이 효과와 안전성에 대규모 업그레이드를 앞두고 있다.

일부 혈액암종에 국한했던 적응증 범위를 전이성 유방암이나 악성 중피종, 육종 등의 난치성 고형암종으로 확대하는 한편, 문제로 지적됐던 치료 독성반응이나 부작용 발생을 줄이려는 다양한 시도들이 이뤄지고 있기 때문이다.

무엇보다 최신 CAR-T 세포치료제들이 '메소텔린(Mesothelin)'이나 'HER2' '조건부 활성생물학적제제(CAB)' 등의 표적 기술을 접목하면서 변화가 두드러진다.

올해 미국암연구학회(AACR) 정기학술대회에서도 최신 '키메릭항원수용체(chimeric antigen receptor, CAR) 면역 T세포치료제' 임상자료가 대거 발표되며 공론화됐다.

현재 상업화가 이뤄진 CAR-T 세포치료제는 노바티스 '킴리아'와 길리어드 '예스카타'가 대표품목이지만 여전히 치료적 한계점이 명확하다.

그 중에서도 환자의 이식거부반응을 고려해 '자가 T세포(autologous T cells)'를 이용하는 CAR-T 옵션의 경우, 사이토카인 방출 증후군(cytokine release syndrome, 이하 CRS)을 비롯한 신경독성 이슈가 간간히 불거지며 까다로운 투약 절차와 모니터링이 필요하기 때문이다.

그런데, 현재 개발 중인 최신 CAR-T 옵션들에선 얘기가 다르다. 특정 유전자 단백질을 표적해 독성반응과 부작용은 줄이면서도 항종양효과를 끌어올리는 차별점을 제시했다.

치료범위 또한 혈액암종에서 난치성 고형암종으로 한층 넓어지며 면역항암제와 비슷한 행보를 보이고 있다.

악성 중피종·유방암 CAR-T 치료 대기…"메소텔린 표적 대세"

흉막에 생기는 악성중피종을 겨냥한 CAR-T 치료제 임상도 첫 결과지를 내놨다. 관전 포인트는 '메소텔린(Mesothelin)'을 표적으로 하는 CAR-T 치료 전략을 시도했다는 것.

통상 CAR-T의 표적이 혈액암종의 경우 'CD-19', 고형암종에서는 메소텔린에 집중되는 상황에서 이번 결과는 최신 임상데이터로 평가된다.

아타라 바이오테라퓨틱스(Atara Biotherapeutics)가 발표한 해당 1상임상은, 글로벌 암치료 전문병원인 메모리얼슬로언케터링(MSK) 암센터와의 공동협업 결과물이었다.

이에 따르면, 메소텔린을 겨냥한 세포치료전략은 PD-1 계열 면역관문억제제인 '키트루다(펨브롤리주맙)'와 병용요법으로도 항종양효과와 내약성에 좋은 평가를 받았다.

연구를 살펴보면 총 21명의 임상등록 환자 중 19명이 악성 흉막 중피종 환자로 이외 전이성 폐암 및 전이성 유방암 환자들도 연구에 포함됐다.

이들에서는 T세포 이외의 체내 면역세포들을 모두 사멸시키는 림프구 제거(Lymphodepletion)술을 진행하면서 CAR-T 면역치료의 용량을 증량해 나갔다. 또 이들에서는 펨브롤리주맙의 치료도 순차적으로 병행했다.

3개월 추적관찰 결과, 펨브롤리주맙이나 항암화학요법을 받은 악성 중피종 환자 11명에서 전체 치료반응은 72%로 PET 영상판독 결과 완전반응 2명 및 부분 반응 6명으로 보고됐다.

더욱이 앞선 임상들에서 보고된 2등급 이상의 CAR-T 관련 독성반응도 나타나지 않았다는 대목이다.

발표를 진행한 MSK 마이클 사델라인(Michel Sadelain) 교수는 "진행 중인 1상임상은 메소텔린을 표적으로하는 CAR-T 치료제가 기존 표준요법인 백금기반 항암화학요법에 충분한 대안 으로 내약성을 보였다"고 전했다.

이어 "백금기반 항암화학요법의 경우 치료반응률이 5~29%로 보고되는 것에 비춰보면 괄목할 만한 치료 성적이었다"면서 "MSK 센터에서는 메소텔린 표적 세포치료를 흉막 중피종 외에도 전이성 유방암에서도 임상을 진행 중인 상황"으로 말했다.

'HER2 표적 기술 접목' 진행성 육종 항종양효과 합격점

진행성 HER2 양성 육종(sarcoma) 환자에서도 CAR-T 세포치료와 항암화학요법을 병용한 임상결과가 공개됐다.

지금껏 육종 중에서도 가장 빈번히 발생하는 골육종의 경우 HER2 발현 환자는 최대 40%까지로 집계된다. 이들의 경우 전이 발생이 많은 것과도 연관성이 보고되고 있다.

주저자인 베일러대 세포유전자치료센터 쇼바 나바이(Shoba Navai) 교수는 현장 브리핑을 통해 "소아 청소년 및 성인에서 불응성 육종에는 치료적 옵션이 제한돼 있다"며 "특정 유형의 경우 항암화학 구제요법을 시행할 수 있지만 이마저도 치료적 성공율이 낮고 독성이 상당히 높아 문제가 크다"고 지적했다.

그는 "앞선 비임상 결과에서도 HER2 발현 환자에서 표적 항체약물인 트라스투주맙과 비교해 HER2에 직접 작용하는 CAR-T 치료가 항종양효과에서도 앞선 결과지를 보여줬다"고 설명했다.

이번 연구에는 4세부터 54세까지 총 10명의 골육종 및 횡문근육종, 활액막 육종 환자들이 등록됐다. 이들 모두는 HER2 양성 육종 환자들로, 최소 5가지 이상의 항암화학치료 구제요법을 받은 경험을 가지고 있었다.

치료 시작후 플루다라빈 및 싸이클로포스파마이드 등을 이용해 림프구 제거(Lymphodepletion)를 실시한 뒤 HER2 표적 CAR-T 치료를 시작했다.

그 결과, 모든 환자에서 치료 시작 6주차에 CAR-T 세포가 확인됐으며 5명의 환자가 안정기에 접어들었다. 또한 골수로 전이가 일어난 횡문근육종 소아 환자 1명에서는 치료 12개월차 완전 반응(CR)을 보였다. 폐전이가 진행된 골육종 소아 환자에서도 치료 32개월차까지 완전 반응을 유지하는 것으로 보고했다.

나바이 교수는 "이상 반응과 관련 HER2 표적 치료군에서 보고되는 심장 기능 저하나 폐독성 문제는 관찰되지 않았다"고 밝혔다.

한편 적응면역세포치료(ACT) 전문 개발기업인 F1 온콜로지도 신규 CAR-T 치료제 임상을 공개했다.

주목할 점은 '조건부 활성생물학적제제(Conditionally Active Biologics, 이하 CAB)' 기술을 접목한 CAR-T 세포치료제로 표적 선택성은 올리고 종양반응에 따른 독성작용은 줄였다는 대목이다.

동사가 개발 중인 CAB-CAR-T 치료 옵션의 경우, 현재 실험실적 평가가 다양하게 진행 중인 상황으로 종양미세환경(TME)에 영향을 미치면서 안전성을 더욱 끌어올린 것으로 소개했다.

회사측은 언론 브리핑을 통해 "고형암종에서도 CAR-T 치료의 임상적 근거를 쌓고 있는 상황으로 적응세포치료분야에 CAB-CAR-T 임상이 중국 상해에서도 추가적으로 진행될 예정"으로 밝혔다.

업계 관계자는 "CAR-T는 비용적인 부담이 큰 치료법이다. 때문에 보급화를 위해 동종치료제부터 T세포 외의 세포 독성능을 가진 다른 면역세포, 대식세포, 유전자 편집기술 등을 사용하는 임상들이 다양하게 시도되는 분위기"라고 전했다.