|메디칼타임즈 최선 기자| "CKD의 원인은 다양해 활성산소(ROS, Reactive Oxygen Species) 하나 만으로 설명할 수 없다. Nrf2와 같은 하나의 인자로 병을 억제시키거나 개선시키는 것 역시 역부족이다."

만성신장질환의 원인이 다양한 만큼 질환을 규명할 수 있는 인자들과 그 인자들 사이의 상호 연관성에 주목해야 한다는 지적이 나왔다.

신장질환에 치명적인 ROS를 제어하기 위해 Nrf2나 클로토 등의 유전인자들이 제시되고 있지만 신장질환의 질환의 예방과 상태 유지를 위해서는 여전히 단일 인자들로는 설명하기 어려운 한계가 있다.

최근 신장 전문가 5인이 신장질환 학술토론회에 참석해 만성신장질환의 진단과 관리를 위한 바이오마커의 중요성을 진단했다.

이날은 만성신장질환(CKD)을 예측, 진단하기 위한 바이오마커로서의 산화 스트레스(Oxidative stress)와 질병의 치료에 사용되는 Nrf2 인자, 항노화호르몬인 클로토(Klotho) 등의 가능성과 한계를 모색하는 데 집중됐다.

CKD의 원인이 다양해 이를 예측하기 위한 바이오바커나 치료법도 '단일 인자'로는 분명한 한계에 직면하기 때문이다.

보라매병원 이정표 교수는 만성신장질환 환자에 있어서 빌리루빈은 헤임 분해의 최종 산물일 뿐만 아니라 강력한 산화 방지제로서 기능할 수 있다는 가능성을 제시했다.

이 교수는 "산화 스트레스가 지속되게 돼 단백질이나 지질이 손상 되면 세포 손상을 초래한다"며 "이는 특히 취약 계층인 CKD 환자들에게 더 나쁜 영향을 미친다"고 밝혔다.

그는 "이런 산화 스트레스를 이용한 바이오마커들이 많이 발견되고 개발 돼 왔다"며 "하지만 가장 흔한 건 어떤 DNA나 RNA 물질이 손상됐는지를 살피는 것으로 8-OHdG라는 산화 스트레스 마커가 있고, 단백실/지질 산화와 같은 바이오마커도 개발돼 있다"고 밝혔다.

그는 "ROS 바이오 마커 중 가장 유명한 것은 8oxodG 또는 8-OHdG라고 부르는 것으로 신장 쪽에서도 많은 연구가 돼 왔다"며 "8OHdG는 DNA가 손상 되고 치료되는 과정 중에 생성되는 물질이고 혈액이나 소변에서 측정이 가능하다"고 설명했다.

투석 환자에서 8OHdG와 dG의 비율, 혈관 내피 기능을 측정한 FMD를 보면 역 상관관계를 보여준다. 실제로 혈액 투석 환자와 복막 투석 환자에서 혈청에서의 8OHdG가 높았던 환자들이 생존률이 높지 않았다는 연구가 스웨덴에서 발표된 바 있다.

이 교수는 "산화 스트레스(OS)는 CKD에 널리 퍼져 있는 다양한 병리학적 시스템에 관련돼 있고 OS 관련 바이오 마커는 다양한 질병의 새로운 진단 도구로 간주될 수 있다"며 "CKD 환자의 OS 관련 바이오 마커는 진단, 예측, 치료 시작과 관련된 의사결정 과정을 지원할 수 있다"고 강조했다.

그는 "빌리루빈은 헤모글로빈의 헴(Heme) 분해의 최종 산물일 뿐만 아니라 강력한 산화 방지제이기도 하다"며 "혈청 빌리루빈 수치가 약간 높아진 것은 신장 예후와 관련이 있다"고 제시했다.

헴으로부터 나오는 빌리루빈은 항산화와 항염증, 혈관이완과 같은 효과를 가지고 있는 것으로 알려져 있고 빌리루빈이 실제로는 신경독에 영향을 끼칠 수 있다.

이정표 교수는 "신장 이식 환자에서 진행된 연구에서 혈청 빌리루빈 수치가 이식 후 유의미하게 상승하는 것을 확인했다"며 "이식 전의 빌리루빈 수치가 낮기도 했지만 이식 후 1년째에 빌리루빈 수치를 계산했더니 장기 생존율에서 차이가 났고, 동물실험에서 빌리루빈 수치가 오르면 CKD 상황이 좋아지는 것도 확인됐다"고 강조했다.

CKD환자에서 산화 스트레스는 중요한 시그널로 빌리루빈은 단순히 헴 감소의 결과물이 아니라 항산화 바이오마커 역할도 할 수 있다는 점에서 추가적인 연구가 더 필요하다는 게 이 교수의 판단.

연세대학교 유태현 교수는 개발중인 신장질환 약물 '메칠 바독솔론(bardoxolone methyl)'을 언급하며 Nrf2 단일 인자로의 CKD 규명과 치료의 어려움을 설명했다.

Nrf2는 체내 항산화 작용에 관여한다. Nrf2 활성화는 세포내의 항산화인자의 증가 및 염증의 신호경로를 억제해 만성신장질환의 진행을 억제하는 것으로 알려졌다.

유 교수는 "당뇨병성 신증에서 산화 스트레스가 있는 경우에는 염증이 증가하고 신장에 좋지 않은 영향을 준다"며 "당뇨병성 신증 환자에서 ROS를 줄여주는 것으로 알려져 있는 Nrf2 인자인 바독솔론이 CKD 환자에서 효과적으로 쓰일 수 있는 것으로 제안됐지만 심혈관계 사망과 ESRD 두 군의 차이가 없는 실망스런 결과가 나왔다"고 지적했다.

그는 "CKD의 원인은 다양해 ROS 하나 만으로 설명할 수 없고 Nrf2와 같은 하나의 인자로 억제 시키거나 개선 시키는 것만으로는 CKD 진행을 100% 막을 수 있는지에 대해서도 회의적"이라며 "산화 스트레스 마커가 CKD의 진행과 밀접한 연관이 있지만 과연 하나의 ROS 인자의 억제를 통해서 개선을 시킬 수 있는지 생각해 보아야 하고 임상 연구를 CKD 환자들을 대상으로 진행할 때 엄밀히 선정된 환자들을 대상으로 RCT를 진행해야 기대할 수 있는 결과를 얻을 수 있다"고 덧붙였다.

가톨릭대학교 신석준 교수는 항노화호르몬인 클로토(Klotho)와 신장질환과의 관련성을 제시했다.

신석준 교수는 "노화와 관련된 클로토 유전자에 문제가 생기면 생명의 주기가 짧아지거나, 혈관, 불임, 피부 및 뼈에 이상이 생긴다"며 "클로토는 주로 신피질 세관에서 발현되는데 신장에서 클로토 수치가 저하되면 산화 스트레스나 신장 손상, 만성신장질환이 나타날 수 있다"고 설명했다.

그는 "시클로스포린 용량을 증량하면서 투여해 RAS가 활성됐을 경우 클로토가 발현되는지 및 노화 신장이 가속되는지 연구한 결과 스클로스포린의 용량이 증가할 수록 클로토의 발현이 점차 줄어들었다"며 "시간이 지날 수록 클로토의 발현이 더욱 감소했지만 로사르탄을 투여한 결과 회복되는 양상을 보였다"고 밝혔다.

이어 "클로토가 시클로스포린의 용량 및 투여 기간에 따라서 발현이 떨어지고 RAS 활성화에 따라 클로토의 발현이 감소된다"며 "CKD에서 클로토 유전자의 발현이 감소하는 것으로 생각되며 CKD의 최종 공통 경로는 산화스트레스로 인한 섬유화인데 이는 클로토 발현과 관련이 있을 것으로 보여진다"고 덧붙였다.

이어진 토론에서도 CKD의 다양한 원인과 기전이 작동하는 만큼 임상에 적용하기 쉬운 바이오마커의 발견과 적용이 관건이라는 언급이 뒤따랐다.

참석자들은 "많은 바이오마커 중에서도 비교적 임상에 적용하기 쉬운 것을 찾는 것이 쉽지는 않다"며 "비용이나 편의성을 감안하면 소변에서 측정 가능한 8OHdG이 다른 바이오마커 대비 적용이 쉬울 수 있다"고 말했다.

또 "다른 마이오마커들은 식사 등 여러 가지 상황에 따라 변수가 많은 것으로 보인다"며 "비례 관계가 있을지 모르지만 산화 스트레스는 CKD는 최종 공통 경로이기 때문에 차단하는 것이 질환 진행을 막는 데에 좋을 것으로 생각되고 이미 ROS가 생성된 상태에서는 이런 생성 자체를 막는 것이 주요 타겟이 될 것으로 생각된다"고 제시했다.

이에 고려대학교 차대룡 교수는 "RAS 차단만으로는 CKD 진행을 막을 수는 없다"며 질소산화물을 새로운 치료 옵션으로 부각시켰다.

그는 "ROS가 만들어지면 여러가지 경로를 자극 시켜서 섬유화와 염증을 초래한다"며 "신장에는 많은 질소산화물이 존재하고 꾸준히 많은 ROS들을 만들어내고 있다"고 밝혔다.

그는 "우리 몸에는 질소산화물(Nox)이 7개가 있는데 이중 Nox 2와 Duox 2가 새롭게 뜨고 있는 Nox 동형체"라며 "Podocyte-specific Nox 4을 제거하니 신장 질환이 개선됐고 인간 Nox5 유전자를 쥐에 삽입했더니 그 자체만으로도 신장 질환이 상승하고 당뇨병을 유발했더니 더 악화됐다"고 설명했다.

그는 "우리가 모르는 질소산화물들이 신장 질환에서 중요한 역할들이 할 것으로 생각되는데 현존하는 여러 약물들을 사용해도 이를 완전하게 차단시킬 수는 없을 것이다"며 "요독이 심장에 미치는 효과를 산화 스트레스와 연관해서 보는 것도 흥미로운 연구가 될 것이다"고 제시했다.