|메디칼타임즈 원종혁 기자| 비소세포폐암 1차약 임상을 동시에 내놓은 면역항암제 시장 경쟁이 새로운 국면을 맞았다.

키트루다는 '알림타'와의 병용전략으로 'PD-L1 발현율'에 어느정도 족쇄를 풀었고, 옵디보+여보이 단짝 조합은 새로운 바이오마커로 'TMB'를 예고한 것이다.

또 하나 흥미로운 점은, 이들 PD-1 계열 면역항암제(면역관문억제제) 두 품목은 병용요법으로 시너지 효과를 극대화시키며 폐암 환자의 사망 위험을 절반 가까이 줄였다.

'KEYNOTE-189(키트루다)' 'CheckMate-227(옵디보)'. 비소세포폐암에 1차옵션으로 가능성을 평가한 이들 최종 임상 결과가 맞붙은 곳은, 미국암연구학회(AACR) 2018년 연례학술대회 자리였다.

▲옵디보 "사망 감소 42%" 새 바이오마커로 떠오른 TMB=

옵디보(니볼루맙)와 CTLA-4 계열 면역항암제 여보이(이필리무맙) 병용요법은, 진행성 비소세포폐암에 1차옵션으로 기존 백금 기반 항암화학요법 대비 사망이나 악화 위험을 42% 줄였다.

이러한 효과는 이들 면역항암제의 바이오마커로 지목된 PD-L1 발현율에 관계 없이 '종양 유전자변이 부담(tumour mutation burden, 이하 TMB)'이 높은 이들이었다는 대목이다.

추가 분석 결과, 전체 생존기간(OS) 개선 효과는 전반적으로 TMB가 높은 폐암 환자(10mut/Mb)에서 보고됐다는 것. 이들에서 옵디보 병용요법의 치료 혜택은 43%로, 항암화학요법군 13%에 비해 크게 앞섰다.

또 해당 병용카드가, '편평' 및 '비편평 상피세포' 유형 비소세포폐암 모두에 효과적이었다는 점도 관전 포인트다.

2500여명의 비편평 및 편평 비소세포폐암 환자가 참여한 옵디보 병용 임상에는 학회 발표에 앞서 지난 2월 일부 결과가 공개되기도 했다.

여기서도 PD-L1 발현율 1% 이상과, 미만인 환자로 구분해 옵디보 병용요법을 비교한 결과 주요 잣대인 무진행 생존기간(PFS)을 유의하게 개선시켰다.

약물 치료에 지속 반응을 보인 환자군의 분포도 치료 1년차까지 옵디보군 68%, 항암화학요법군 25%로 압도적인 차이를 보였다는 것도 주목할 점이다.

▲키트루다 "사망 감소 51%" 무색해진 PD-L1 발현율=

같은 날 공개된 키트루다와 알림타(페메트렉시드) 병용카드를 저울질한 'KEYNOTE-189' 임상 역시, 절반을 웃도는 사망 위험 개선 효과를 내세웠다.

전이성 비변평 비소세포폐암 환자에 OS 개선 혜택에 더해, 항암화학요법과 비교시 사망 위험을 51% 줄인 것이다. 지난 1월 보고된 해당 임상의 톱라인 결과에선 이미 OS 및 PFS 개선 지표를 모두 확인한 바 있다.

관건은 키트루다에 바이오마커로 'PD-L1 발현율' 진단이 중요한 상황에서, 발현율에 상관없는 진행성 혹은 전이성 비편평 비소세포폐암 환자 616명이 등록됐다는 점이다.

지금껏 공개된 임상 자료에 의하면, PD-L1이 고발현된 환자에서 키트루다 특유의 치료 혜택이 강조됐기 때문이다. 이에 따르면, 고발현군에선 사망 위험이 58% 줄었으나, 저발현군에서는 사망 위험이 45%, 발현되지 않은 환자에선 41%로 치료 혜택이 점차 감소한 이유다.

그런데, 키트루다는 이번 알림타와의 병용임상에서 PD-L1 발현율에 관계 없이 50% 이상의 치료 혜택을 보이며 시너지 효과를 기대하게 됐다는 판단이다.

종양학회 관계자는 "이번 병용 결과 데이터를 보면 PD-L1이 음성이거나 확인되지 않은 환자들도 다수 포함됐다. 향후 비소세포폐암에 1차약으로 치료 패러다임을 변화시킬 잠재성이 있다"고 평가했다.

이와 관련 작년 키트루다와 알림타, 카보플라틴 기반 항암화학요법은 미국FDA로 부터 진행성 비편평 비소세포폐암에 1차약으로 허가를 받았다. 여기엔 KEYNOTE-021 임상의 코호트 분석 데이터가 근거자료로 활용된 가운데, 이번 병용 결과에 따라 더욱 힘이 실릴 것으로 관측된다.

한편 키트루다와 옵디보의 해당 병용임상이 공개된 16일, '옵디보+여보이' 병용카드는 신장암에 1차 치료제로 FDA 적응증을 확대 승인 받았다.

여기엔 3상임상인 'CheckMate-214' 결과를 근거로 했으며, 현재 1차약제로 쓰이는 화이자 수텐(수니티닙)과 임상적 유용성을 비교한 것도 관건이다. 이에 따르면, 옵디보 여보이 병용조합은 PD-L1 발현율에 상관없이 수텐과의 비교에서 OS 및 객관적 반응률 개선 혜택을 보였다.