후발 약제는 뭔가 강력한 한 방이 필요하다. 기존 치료제보다 우월하지는 못해도 적어도 비열등성을 입증하면서도 자신만의 장기(차별성)를 어필해야한다. 그래야 살아남을 수 있다.

BMS 류마티스관절염(RA) 치료제 '오렌시아(아바타셉트)'도 마찬가지다. 차별화가 필수다.

일단 분위기는 형성됐다. 최근 유럽류마티스관절염학회(EULAR)에서 발표된 AVERT 연구를 통해서다. 여기서 오렌시아는 RA 초기 환자에게 안성맞춤이라는 결과를 얻어냈다.

지난 20일 BMS '오렌시아' 메디컬 글로벌 리더 치탄 카리에카(CHETAN KARYEKAR, MD, PhD)를 만나 AVERT 연구에 대해 자세히 들어봤다.

최근 EULAR에서 '오렌시아' AVERT 연구가 발표됐다. 임상 디자인을 간단히 요약해 준다면

AVERT는 3상 임상 연구다. 생물학적 제제 및 MTX(메토트렉세이트) 치료 경험이 없는 초기 단계인 성인 RA 환자 대상 오렌시아 단독 치료, 오렌시아와 MTX 병용, MTX 단독 치료의 효과와 안전성을 평가하기 위한 연구였다.

연구 처음 단계는 MTX 병용 치료 효과를 평가했으며, 두 번째 단계는 이들 치료를 모두 중단한 상태에서도 관해를 유지할 수 있는가를 주목했다.

환자 규모와 특징은

환자수는 총 351명이다. 모두 초기 단계인 RA 환자 대상들을 대상으로 했다. 구체적으로 얘기하자면 질환의 증상을 경험한지 2년 미만이며 MTX 치료 경험이 없고 DAS 점수가 3.2 이상인 환자들을 모집했다.

또한 스테로이드를 적게 복용하고 질환이 진행되고 있는 관절이 최소 두 개 이상이며 적어도 이의 진행이 8주 이상 지속된 환자들이다. 결과적으로 연구에 참여한 환자들은 평균적으로 질병의 증상을 경험한지 6개월이며, 질병 활성도가 높은 환자들, 즉 DAS 점수가 5.5 정도 되는 환자들이었다.

미국을 주축으로 캐나다, 남미의 멕시코와 아르헨티나, 동부 및 서부 유럽의 몇몇 나라를 포함해 호주와 남아프리카 공화국 그리고 한국 등의 환자가 포함됐다. 한국은 이번 연구에 참여한 유일한 아시아 국가다.

AVERT 결과는 어땠나

첫 번째는 12개월 치료를 받고 난 후 '오렌시아'와 MTX 병용 치료군 중 약 61%가 DAS 점수 2.6 이하를 달성했다. MTX 단독 치료군은 45%, 오렌시아 단독 환자군은 42.5.%가 이를 달성했다.

기본적으로 병용 치료군이 단독 환자군보다 훨씬 더 좋은 치료 효과를 보였다. MTX와 오렌시아의 단독 치료를 받은 환자들은 거의 동등한 효과를 보였다.

두 번째로 12개월 이후 6개월 동안 모든 치료를 중단했을 때 '오렌시아'와 MTX 병용 치료군 중 약 15%가 관해를 유지했다. MTX 단독 치료군은 8%, 오렌시아 단독군은 12%였다.

이번 연구에서는 12개월 동안 치료를 진행하고 이후 6개월을 중단했는데 특별한 이유가 있나

중요한 질문이다. '오렌시아' 메커니즘은 질병 초기 T세포에서 작용한다. T세포는 초기에 염증 반응(Inflammatory Cascade)을 수반한다.

때문에 만약 치료를 받은 적이 없거나 질병의 초기 단계에 있는 환자 치료를 연구하면 '오렌시아' 효과를 입증할 수 있을 것이라고 생각했다. 그 후 우리는 치료를 중단하고 이에 대한 결과를 지켜보기로 했는데, 이는 '오렌시아'를 이용한 치료가 질병 자체를 변화시킬 수 있는가라는 가설을 시험하기 위해서였다.

만약 환자의 질병이 변화한다면 그것은 환자가 더 이상 치료를 필요로 하지 않는다는 것을 의미한다. 결과적으로 이번 연구에서 모든 치료 중단 이후 약 25%의 환자들이 관해 상태를 유지했으며 '오렌시아'가 질병 상태를 변화시키데 도움을 준다는 것을 입증했다.

덧붙이자면 이번 연구는 직접적인 치료법에 대한 정보를 주기 위함이 아니라 가설을 세우고 이를 입증하기 위한 연구였다. 즉, 실제 환자들에 대한 치료를 중단하는 것을 치료 수단으로 제안하고자 함은 아니다.

투여 중단 기간을 6개월로 설정한 이유는

6개월은 환자의 임상적 상태와 방사선학적(radiographical) 상태 모두에서의 변화를 관찰할 수 있는 아주 좋은 시기다. 또한 이 시점은 환자들의 변화를 관찰해 치료를 바꾸거나 조절할 수 있는 시기이기 때문에 1차 연구 종점으로 설정한 것이다.

사실 실제적인 연구는 6개월 시점 이후에 추가적으로 6개월을 더 관찰하도록 설정하고 진행되고 있다. 결과적으로 남은 연구가 모두 끝나는 시기에 환자들은 총 1년의 투약 중지 기간을 갖게 된다.

AVERT 연구의 키포인트 3가지를 말한다면

첫째, 치료 중단시에도 '오렌시아'와 MTX 병용군 중 25%가 관해를 유지했다는 점이다. 둘째, 초기 단계의 RA 환자들에게 '오렌시아' 단독 치료 역시 효과적이라는 것이다.

마지막으로 초기 단계의 RA 환자들에게 '오렌시아'와 MTX 병용 치료는 MTX 단독 치료보다 효과적이라는 점이다.

모든 결과를 종합했을 때 '오렌시아'는 1차약으로 매우 유용하다고 볼 수 있다.

TNF 저해제도 AVERT 같은 임상 연구가 가능하다고 보시는지

다른 매커니즘을 가진 제제들이기 때문에 말하기 어려운 부분이다. 그러나 분명 TNF 저해제는 '오렌시아'와 다른 매커니즘을 갖고 있기 때문에 지금까지의 연구에서 치료제 투여를 완전히 중단한 사례는 없었고 대부분 용량을 줄이거나 MTX 치료를 지속하는 식으로 임상을 진행한 것으로 알고 있다.

따라서 '오렌시아'의 AVERT 연구와는 분명한 차이가 있다고 볼 수 있다.

기존 AMPLE 연구와 AVERT 연구 모두 피하주사제(SC)를 사용해 임상이 진행됐다. 이는 SC 만으로도 충분한 효과를 볼 수 있다는 것인가

환자 성향이나 상태에 따라 두 가지 제형 중 더욱 적합한 방법을 선택할 수 있도록 하는 것이 중요하다.

'오렌시아'는 최초로 같은 약이 IV와 SC 제형으로 출시됐다. 이런 면에서 '오렌시아'는 아주 큰 강점을 갖고 있다. 결과적으로 연ㄱ는 IV와 SC 제형 모두 효과와 안전성 면에서 같다는 것을 보여주고 있다.

AMPLE 연구에 대한 질문이다. 휴미라와 직접 비교를 진행했는데 48주 후 효능은 비슷하지만 세부적으로 봤을 때 2~3개월까지는 오렌시아 on-set time이 조금 느린 것으로 알고 있다

임상 연구에서 데이터 해석의 차이가 생길 수 있지만 사실 전반적으로 아주 미세한 차이라고 할 수 있다. 특징적인 차이점을 나타낸다고 보기는 어렵다.

지금까지의 연구를 보면 TNF 저해제보다 적기는 하지만 '오렌시아' 역시 감염 관련 이상 반응에서 자유롭지 않다.

AMPLE 연구와 더불어 인플릭시맵(Infliximab)과의 비교 연구인 ATTEST 연구에서도 '오렌시아'가 비교 치료제인 휴미라와 인플릭시맵에 비해 낮은 감염률을 보였다.

정확한 비교를 위해서는 매우 큰 규모의 연구가 진행돼야하지만 두 연구는 '오렌시아'의 안전성을 어느 정도 입증했다고 볼 수 있다.

마지막 질문이다. 오렌시아 최적의 환자군은

메커니즘과 많은 임상 데이터를 봤을 때 '오렌시아'는 초기 단계의 RA 환자들에게 매우 적합하다고 볼 수 있다.